Verein für Hautkrebsforschung

Mit Gen-Daten gegen Krebs

21-03-2018 Hautkrebsforschung

Die ETH-Technologieplattform Nexus ermöglicht Ärzten am Universitätsspital Zürich, vollständige Gen-Daten zu nutzen, um Krebspatienten die bestmögliche Therapie zukommen zu lassen.
TEXT Fabio Bergamin und Martina Märki

«Das Tumorgenom von Frau A. ist sehr stark verändert, es enthält fast 800 Mutationen», sagt Nora Toussaint, Bioinformatikerin bei der ETH-Technologieplattform Nexus, mit Blick auf die ausgewerteten Genomdaten auf dem Bildschirm ihres Laptops. Zusammen mit ihrer Kollegin Anja Irmisch, Molekularbiologin an der Dermatologischen Klinik des Universitätsspitals Zürich, ist sie daran, einen Bericht zu Krebspatientin A. zu verfassen. Irmisch weiss: «Bei Tumoren mit derart vielen Mutationen ist eine Krebsimmuntherapie oft erfolgreich.»

Vor drei Jahren diagnostizierten die Ärzte bei der damals 68-jährigen Frau A. mehrere Krebsgeschwüre in der Bauchhöhle, bei denen es sich um Ableger eines bösartigen Hautkrebses (Melanom) handelte. Auf eine konventionelle Chemotherapie sprach A. zunächst an. Später bildeten sich jedoch neue Krebsableger. Ihr Körper ist voll von Metastasen in Lymphknoten, Lunge und Leber; die Krankheit schreitet aggressiv voran.

Ein Fall fürs Tumorboard
Der Fall von Frau A. wurde daher im Tumorboard der Dermatologischen Klinik besprochen, einem wöchentlich stattfindenden Treffen, an dem Ärzte mehrerer Fachdisziplinen besonders schwierige Fälle diskutieren. Das Ergebnis der Besprechung: Zusätzliche genetische Informationen zum Tumor waren nötig, um über die weiteren Schritte zu entscheiden.

«Bei Tumoren handelt es sich um genetisch verändertes und dadurch entartetes Körpergewebe, wobei es buchstäblich unzählige verschiedene Varianten solcher Genveränderungen gibt, die zu Krebs führen können», erklärt Reinhard Dummer, Stellvertretender Direktor der Dermatologischen Klinik und Leiter des Tumorboards. «Viele der modernen Krebsmedikamente wirken jedoch nur bei einer Mutation in einem bestimmten Gen oder bei bestimmten anderen genetischen Anomalien.»

Dummer beschloss daher, bei Frau A. eine Biopsie einer Metastase in der Leber zu entnehmen und eine Analyse des kompletten Genoms vornehmen zu lassen. Möglich ist dies dank der Analyse-Pipeline, die Wissenschaftler der ETH-Technologieplattform Nexus entwickelt haben.

Nexus im Einsatz
Für die Genomanalyse mit Nexus wurden zuerst die DNA der Biopsie und die DNA einer Blutprobe der Patienten sequenziert. Dann fügte Bio informatikerin Toussaintmehrere hundert Millionen sich überlappende kurze Sequenz-Bruchstücke – die Rohdaten aus der Sequenziermaschine – wie bei einem Puzzle zu den Sequenzen aller 20 000 menschlichen Gene zusammen. Diese Prozedur muss sie zweimal durchführen: für das Metastasengenom und das Genom der gesunden Körperzellen. Anschliessendverglich Toussaint die beiden Genome und erfuhr so, wo genau der Tumor Mutationen trägt. Den Grossteil der Arbeit übernimmt zwar der Computer, die Analyseergebnisse bedürfen jedoch einer sorgfältigen Qualitätskontrolle. Aus der Liste der Mutationen filtert Toussaint nun zusammen mit der Molekularbiologin Irmisch all jene heraus, die bekannte Angriffspunkte für Krebsmedikamente sind. Dies und die Tatsache, dass die Metastasen von Frau A. eine grosse Zahl an verschiedenen Mutationen tragen, sind wichtige Informationen für die behandelnden Ärzte. Toussaint und Irmisch halten die Ergebnisse in ihrem Bericht fest.

Um eine gute Kommunikation zu gewährleiten und die Informationsbedürfnisse der Onkologen zu verstehen, hatten Bioinformatikerinnen von Nexus in den vergangenen zwei Jahren auch Einsitz im Tumorboard.Unterstützt von den Ergebnissen der Genomanalyse entscheiden die Ärzte, dass Frau A. mit einer neuartigen Krebsimmuntherapie behandelt wird. «Das Wissen um die hohe Zahl an Mutationen wies uns darauf hin, dass diese Therapie aller Voraussicht nach erfolgreich verlaufen wird. Da die gewählte Therapieform sehr nebenwirkungsreich ist, lieferte uns die Analyse mit Nexus eine wichtige Bestätigung», sagt Dummer.

Nicht bei allen Patienten werden die molekularen Marker so umfassend bestimmt wie bei Frau A. Standard in der Dermatologischen Klinik ist heute, dass von allen Patienten mit metastasierendem Krebs einige bestimmte Tumor-Gene sequenziert werden, sofern Biopsien vorhanden sind. Ein an der Klinik entwickelter Gentest zur kostengünstigen Sequenzierung von rund 200 krebsrelevanten Genen soll bald zur Verfügung stehen. Die komplette Analyse aller 20 000 Gene des menschlichen Genoms mit Nexus wird in einzelnen begründeten Fällen eingesetzt. «Das ist sinnvoll bei spezifischen Fragestellungen, die nur mit den umfangreichen molekularen Daten beantwortet werden können», sagt Dummer. Dazu gehören in seinem Gebiet seltene Melanomformen oder Fälle, in denen sich Standardtherapien als nicht wirksam zeigten.

Möglichkeiten ausbauen
«Die Arbeit von Nexus ist der Weg in die Zukunft», sagt Daniel Stekhoven, Head Clinical Bioinformatics bei Nexus. Solche Analysen würden dank der Forschritte im technischen Bereich immer unaufwändiger und kostengünstiger. Bald werde es möglich sein, allen Patienten vollständige Genanalysen anzubieten, ist der Biostatistiker überzeugt. So will Nexus die Analysen in den nächsten Jahren noch stärker automatisieren. Derzeit wählt die Molekularbiologin Irmisch beispielsweise von Hand aus einer langen Liste von möglichen Zusammenhängen, die durch die Analyse von Nexus gesammelt wurden, die vielversprechendsten aus. Dabei beachtet sie insbesondere, welche Mutationen schon früher klinisch beschrieben worden sind und bei welchen erfolgreiche Therapieversuche durchgeführt worden sind. «Dieser Ablauf könnte in Zukunft durch geschicktes Auswerten existierender Datenquellen weiter automatisiert werden, so dass sich die Handarbeit auf die Einschätzung der klinischen Relevanz durch die Ärzte beschränkt», sagt Toussaint. In den nächsten Jahren wird Nexus im Rahmen des Swiss Personalized Health Network (SPHN) mit anderen Gruppen des Swiss Institute of Bioinformatics eine nationale Datenbank aufbauen, in der alle molekularen Krebsvarianten abgelegt werden sollen, die in Schweizer Spitälern vorkommen. Alle teilnehmenden Onkologen werden darauf Zugriff haben.

Der Entscheid, Frau A. mit einer Immuntherapie zu behandeln, liegt inzwischen über ein Jahr zurück. Sie sprach auf die Therapie an, musste wegen Nebenwirkungen der Therapie jedoch eine Medikamentenpause einlegen. Derzeit wird sie mit einer anderen  Immuntherapie behandelt, unter der die Krankheit stabil verläuft.

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Hautkrebspreis 2017

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    Written on Tuesday, 26 September 2017 00:00
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