Verein für Hautkrebsforschung - Newsletter

Verein für Hautkrebsforschung - Newsletter 09

24-05-2012

Klinische (in vivo) konfokale Laser-Scanning-Mikroskopie zur Früherkennung von Melanomen

Robert E. Hunger, Universitätsklinik für Dermatologie, Inselspital, 3010 Bern
Der Goldstandard für die Melanom Diagnose ist nach wie vor die feingewebliche Untersuchung der exzidierten Pigmentläsion. Dazu muss die verdächtige Hautveränderung jedoch mittels Chirurgie entfernt werden. Mit Hilfe der Dermatoskopie lässt sich die klinische Trefferquote deutlich verbessern. Dies führt zu einer verbesserten Erkennung von frühen Melanomen, aber auch zu einer Verminderung der Exzision von gutartigen Läsionen.

Der Goldstandard für die Melanom Diagnose ist nach wie vor die feingewebliche Untersuchung der exzidierten Pigmentläsion. Dazu muss die verdächtige Hautveränderung jedoch mittels Chirurgie entfernt werden. Mit Hilfe der Dermatoskopie lässt sich die klinische Trefferquote deutlich verbessern. Dies führt zu einer verbesserten Erkennung von frühen Melanomen, aber auch zu einer Verminderung der Exzision von gutartigen Läsionen. Eine weitere Verbesserung in der nicht invasiven Diagnostik bringt die klinische (in vivo) Konfokalmikroskopie (Vivascope®).

Dieses Verfahren erlaubt eine Analyse von auffälligen Hautveränderungen in Echtzeit auf zellulärer Ebene (Abbildung 1) am lebenden Gewebe. Bei dieser Untersuchungstechnik wird ein Laserstrahl auf die Haut gesandt, aus den reflektierten Lichtstrahlen wird dann ein hochauflösendes konfokales Bild errechnet. So können Melanome schon viel früher von Naevi unterschieden werden ohne die Läsion mittels Chirurgie zu entfernen. Es kann somit die Früherkennung deutlich verbessert werden und auch die Exzision von gutartigen Läsionen vermieden werden.

 Beispiel einer Aufnahme  mit einem konfokalen Laser-Scanning- Mikroskop durch die Epidermis einer  Lentigo maligna. In weiss sind die  atypischen vergrösserten  Melanomzellen erkennbar.   Abbildung 1: Beispiel einer Aufnahme mit einem konfokalen Laser-Scanning- Mikroskop durch die Epidermis einer Lentigo maligna. In weiss sind die atypischen vergrösserten Melanomzellen erkennbar.


Ein Problem der Untersuchung war bis jetzt der unförmige Aufsatz (Abbildung 2), der vor allem die Untersuchung von Läsionen an schwierig zugänglichen Orten unmöglich machte. Ein neuer leichterer und handlicherer Aufsatz (Abbildung 3) erlaubt nun auch diese Läsionen in relativ kurzer Zeit zu analysieren. Die in vivo Konfokalmikroskopie stellt ein neues Gebiet mit grossen Entwicklungsmöglichkeiten dar und wird unsere Diagnostik beim Malignen Melanom deutlich verbessern, sowohl die Früherkennung als auch die Erkennung von harmlosen Läsionen, die keiner chirurgischen Behandlung erfordern. Die konfokale Laser-Scanning-Mikroskopie kann natürlich auch in anderen Gebieten wie z.B. der Erkennung von weissem Hautkrebs und in der Analyse von entzündlichen Hauterkrankungen eingesetzt werden.

Aufsatz eines Laser-Scannung-Mikroskops
Abbildung 2: Aufsatz eines Laser-Scannung- Mikroskops.
  konfokale Laser-Scanning-Mikroskopie zur Früherkennung von Melanomen
Abbildung 3: Mit einem neuen Handgerät a Laser-Scannung-Mikroskop können in kurze Zeit auch hochauflösende Digitalbider von Hautveränderungen an schwierig zugänglichen Orten gemacht werden.


Neues Forschungsprojekt zum Melanom, gefördert durch den Verein für Hautkrebsforschung

Melanome entstehen aus Melanozyten, Zellen die den Farbstoff Melanin herstellen. In vielen Fällen geschieht dies aufgrund von Veränderungen der Erbsubstanz, wie zum Beispiel des BRAF Signalübertragungsweges. Mit der Entwicklung von Medikamenten, wie diesen Eiweisskörper, der ständig auf on geschaltete Einweisskörper blockiert, zeigt sich jetzt ein Erfolg in der Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms. Dies unterstreicht, wie wichtig das Verständnis der Veränderungen in Tumorzellen sind. Da die Wirkung von Hemmen von BRAF zeitlich begrenzt ist, müssen wir heute verstehen lernen, wie sich Resistenzen dagegen entwickeln können.

Aus diesem Grund hat Dr. Mitchell Levesque ein Melanom-Modell in Zebrafischen entwickelt. Wegen seiner hohen Fertilität (ein Paar Zebrafische kann 200 befruchtete Eier in einer Woche produzieren), der einfachen genetischen Manipulierbarkeit (z.B. spezifisches herunterregulieren einzelner Gene) und der einfachen Applikation von chemischen Behandlungen (z.B. durch Zugabe ins Wasser) bietet der Zebrafisch viele der Vorteile von in vitro Systemen, jedoch in einem komplexeren physiologisch relevanten Kontext. Darüber hinaus sind die regulatorischen Netzwerke der melanozytären Gene zwischen Fisch und Mensch ähnlich, was die besonders effiziente Identifizierung und Charakterisierung von potentiell krebsauslösenden Genen in der Entwicklung der Melanozyten ermöglicht.

Die Forschungsarbeiten mit Zebrafischen von Dr. Mitchell Levesque als primäre in vivo-Methode wird sich auf zwei Bereiche der Melanom-Biologie konzentrieren:

1.   die Entwicklung eines Xenograft-Modells von humanen Melanomzellen in Zebrafischlarven um die Melanom-Dynamik in einem genetisch und chemisch manipulierbaren Kontext zu beobachten.
2.   die von Melanomen sekretierten Moleküle auf neue extrazelluläre Interaktoren zu untersuchen.

 

Forschungsarbeiten mit Zebrafischen von Dr. Mitchell Levesque   Erste Experimente meiner Forschungsgruppe haben gezeigt, dass es nicht nur möglich ist eine grosse Anzahl von humanen Melanomzellen in Zebrafischlarven zu transplantieren (Bild 1A, bis zu 200 Larven an einem Tag) sondern auch, dass sich die Zellen innerhalb von vier Tagen nach der Transplantation einfügen, vermehren, migrieren und Pigment produzieren (Bild 1B, nicht transplantierte Kontrolle; Bild 1C, humane Melanomzellen im Zebrafisch vier Tage nach Transplantation).

 

Diese Methode wird es uns ermöglichen, viele Erkenntnisse aus in vitro Versuchen mit verschiedenen proliferativen und invasiven Melanomzelllinien zu überprüfen. Zusätzlich steht uns mit der konfokalen Mikroskopie ein Mittel zur Verfügung die Krebszellen in den Fischlarven live, unter genetischer und chemischer Beeinflussung, zu beobachten. Unser Ziel ist ein besseres Verständnis unserer in vitro Erkenntnisse und ihrer Relevanz in vivo, sowie den Einsatz von zukünftigen Mausexperimenten auf ein Minimum zu reduzieren.

Des Weiteren zeigt sich immer mehr, dass lösliche Moleküle eine zentrale Rolle in der Entstehung von Hautkrebs spielen. Dazu gehören Eiweisskörper, die das Aussehen und das Verhalten von Zellen beeinflussen können. Die Untersuchung dieser Interaktionen in vivo werden Hinweise über die Rolle dieser Netzwerke in der Entwicklung von Melanozyten und bei der Entstehung und dem Verbreitung von Melanomzellen im Körper hindern.

EORTC, ISCL, and USCLC consensus recommendations for the treatment of primary cutaneous CD30- positive lymphoproliferative disorders: lymphomatoid papulosis and primary cutaneous anaplastic arge-cell lymphoma. 
Kempf W, Pfaltz K, Vermeer MH, Cozzio A, Ortiz-Romero PL, Bagot M, Olsen E, Kim YH, Dummer R, Pimpinelli N, Whittaker S, Hodak E, Cerroni L, Berti E, Horwitz S, Prince HM, Guitart J, Estrach T, Sanches JA, Duvic M, Ranki A, Dreno B, Ostheeren-Michaelis S, Knobler R, Wood G, Willemze R.
Blood. 2011 Oct 13;118(15):4024-35.

Kutane CD30-positive lymphoproliferative Erkrankungen (CD30+ LPE) sind die zweithäufigste Form kutaner T-Zell- Lymphome und umfassen die lymphomatoide Papulose (LYP) und das anaplastisch-grosszellige Lymphom. Obwohl die anaplastische Zytomorphologie einen aggressiven Verlauf nahe legt, zeigen CD30+ LPE eine exzellente Prognose.

Zahlreiche Therapiemodalitäten sind mitgeteilt worden, aber die Daten beruhen grösstenteils auf kleinen Fallserien oder Einzelfallberichten. Es liegen nur wenige prospektive kontrollierte oder Multizenter-Studien vor, was einen niedrigen Evidenzlevel für die meisten Therapiemodalitäten zur Folge hat. Die Ansprech- und Rezidiraten sind bislang nicht in einer systematischen Analyse untersucht worden. Zudem lagen keine internationalen Empfehlungen zum Management von CD30+ LPE vor. Basierend auf einer Analyse der in der Literatur mitgeteilten Therapiemodalitäten wurden von einem interdisziplinären Expertengremium der Cutaneous Lymphoma Task Force der European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC), der International Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL), und des United States Cutaneous Lymphoma Consortium (USCLC) zum diagnostischen und therapeutischen Management der kutanen CD30+ LPD erabeitet. Diese stellen die ersten internationalen Empfehlungen zur Behandlung dieser Lymphome dar und beinhalten zudem die Definitionen für die Endpunkte im Rahmen zukünftiger klinischer Studien.

Kasper M, Jaks V, Hohl D, Toftgård R. Basal cell carcinoma - molecular biology and potential new therapies. J Clin Invest. 2012 Feb 1;122(2):455-63.

Das Basalzellkarzinom oder Basaliom ist die häufigste bösartige Hauterkrankung der hellhäutigen Bevölkerung und hängt von der Sonneneinstrahlung ab. Typischerweise tritt es bei älteren Personen auf. Inzwischen ist ein Signal- Übertragungsweg, der sogenannte "Hedgehog Signal-Übertragungsweg" identifiziert worden, der für das
Wachstum dieser häufigen Tumorerkrankung wichtig ist. Genetische Veränderungen an Mäusen, die diesen Signal- Übertragungsweg aktivieren, haben gezeigt, woher Basalzellkarzinome kommen und wie das Wachstum unterhalten wird. Inzwischen sind auch schon Medikamente entwickelt worden, welche zur Therapie eingesetzt
werden können. Diese Medikamente sind an mehreren Schweizer Hautkliniken im Rahmen von klinischen Prüfungen verfügbar.

Akkreditierung der Dermatologischen Klinik USZ und Zertifizierung nach dem Label "Onkozert" per November 2011

Das Jahr 2011 stand für die Dermatologische Klinik im Zeichen eines sehr grossen Projektes, das alle Bereiche der Klinik umfasste, die Zertifizierung / Akkreditierung der Klinik.

Um die Qualität permanent zu verbessern und auch um eine externe Bewertung der Qualität zu bekommen, hatte sich die Klinikleitung bereits 2010 dazu entschlossen, eine Zertifizierung der Gesamtklinik inklusive Poliklinik, Allergie Abteilung, Dermato-Onkologie, Labor, Forschung & Lehre nach ISO sowie der Zertifizierung der Dermato-Onkologie nach den Kriterien der Deutschen Krebsgesellschaft (OnkoZert) als Hautkrebszentrum durchzuführen.

Die Spitaldirektion unterstützte teilweise diese sehr ambitiösen Projekte. Allerdings wurde die gesamt Arbeit und Mehrarbeit ohne zusätzliche personelle Ressourcen durch die Mitarbeiter der Klinik geleistet. Auf Grund der bereits sehr hohen Arbeitsbelastung ist dies ein besonderer Verdienst. Das Ziel dieser Qualitätsbemühungen war es, durch Schaffung von Strukturen, eine Verbesserung der Patientenversorgung zu erreichen und durch eine genaue Analyse und Anpassung der Arbeitsabläufe Synergien noch besser zu nutzen und die Effizienz zu steigern Nach über einem Jahr an Anstrengungen wurde nun am 21. & 22. November 2011 die Klinik von den
Gutachtern auditiert und hat diese Prüfung mit Bravour bestanden.

Die Dermatologische Klinik ist somit das erste zertifizierte Hautkrebszentrum der Schweiz. Sie werden sich nun fragen, was so eine Zertifizierung eigentlich für einen Nutzen bringt? Sowohl die ISO als auch die Vorgaben von OnkoZert beinhalten international anerkannte und gut etablierte Qualitätsstandards die sich über Jahrzehnte in vielen anderen Bereichen der Wirtschaft und des Gesundheitswesens etabliert haben.

Bei den Zertifizierungsvorbereitung gilt es, die Strukturen und Abläufe der Klinik, derart anzupassen und schriftlich abzubilden, dass diese den Anforderungen des Zertifizierungssystems (ISO oder OnkoZert) genügen. Ein zweiter wesentlicher Punkt ist das Verbesserungsmanagement. Hierbei geht es darum, zum Beispiel durch Zuweiser- oder Patientenbefragungen Verbesserungspotenzial herauszufinden und dieses dann auch umzusetzen.

Ein wichtiger Punkt, der häufig in nicht zertifizierten Institutionen ein grosses Problem darstellt, ist die Interdisziplinarität. Patienten mit komplexen Hautkrebserkrankungen, zum Beispiel Melanome im Stadium IV, brauchen zu einer adäquaten Behandlung nicht nur den Dermatologen, sondern ganz viele verschiedene Fachdisziplinen (Radiologen, Nuklearmediziner, Pathologen, Radiotherapeuten, Psychoonkologen, etc.). Im Rahmen einer Zertifizierung werden diese unterschiedlichen
Behandlungspartner derart auf einander angepasst und aufeinander eingespielt, dass der Wechsel zwischen den einzelnen Fachdisziplinen für den Patienten viel reibungsloser funktioniert.

Ein gutes Beispiel dafür ist der detaillierte Behandlungsplan der für jeden Patienten bei der Erstkonsultation zusammengestellt wird und der für die komplette weitere Behandlung bindend ist. Zudem müssen alle Patienten mit neu diagnostizierten Melanomen im Stadium III & IV an einem interdisziplinären Tumorboard unter Präsenz der
Nuklearmediziner, der Radiologen, der Medizinischen Onkologen, der Radiotherapeuten, der Plastischen Chirurgen, der ORL Chirurgen, etc. vorgestellt und besprochen werden. Der Beschluss dieses multidisziplinären Tumorboards wird ebenfalls schriftlich fixiert und ist dann fester Bestandteil der elektronischen Krankengeschichte und bindend für alle weiteren Behandlungen.

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Hautkrebspreis 2017

Skin Cancer Award

Es freut uns sehr, Ihnen mitzuteilen, dass der Verein für Hautkrebsforschung in Zusammenarbeit mit der Firma Pierre Fabre 2012 einen Forschungspreis für junge Wissenschaftler im Bereich Dermato-Onkologie ins Leben gerufen hat.

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Aktuelles

  • SWISS MEDICAL FORUM – SCHWEIZERISCHES MEDIZIN-FORUM 2017;17(33):678–685

    Hautkrebserkrankungen gehören zwar zu den häufigsten Malignomen beim Menschen, lassen sich aber in der Regel einfach rechtzeitig erkennen und kurativ behandeln. Die therapeutischen Möglichkeiten sind in den letzten Jahren wesentlich verbessert worden. Essentiell für das Management von malignen Hauttumoren und die klinische Forschung ist ein gut organisiertes Netzwerk aus Behandlungszentren und niedergelassenen Spezialisten.

    Written on Saturday, 19 August 2017 16:52
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